"Männer und Frauen können niemals befreundet sein - der Sex kommt immer dazwischen." Über diese Behauptung streiten sich Harry (Billy Crystal) und Sally (Meg Ryan) während einer 18-stündigen Autofahrt nach New York. Im Fünfjahrestakt geraten sich die beiden über dieses Thema in die Haare. Doch dann wollen sie nach gescheiterten Beziehungen den Gegenbeweis antreten - ob sie es merken, dass sie füreinander geschaffen sind?